Kanser Biyokimyası

Karsinojenez

Karsinojenez (neoplastik transformasyon), karsinojenlerin çoğunlukla sinyal iletim yollarıyla etkileşimi sonucu belirli bir süreçte gelişen ve birbirini izleyen çok basamaklı hücresel değişikliklerin yer aldığı kontrolsüz hücre çoğalmasıdır. Karsinojenez, inisiasyon (başlangıç), promosyon (artma) ve progresyon (ilerleme) olmak üzere her biri kendine özgü özellikte üç safhaya ayrılabilir. Başlatıcı etken (inisiyatör) çoğunlukla doğrudan DNA'yla etkileşerek irrevesibl mutasyona sebep olduğundan genotoksiktir. Proliferatif uyarıyı sağlayan promotor, DNA sekuensini etkilemeyen fakat fenotipi bozan, çoğunlukla reversibl olan epigenetik değişikliklere yol açar. Ancak serbest radikallerin yol açtığı mutasyonlar irreversibl olabilir. Ne tek başına promotor, ne de inisiyatör kansere sebep olabilir. İnisiasyon sonucu tümör ilerleyebilir. İlerleme safhası, kardiyotipik değişiklikler, çoğul mutasyonlar ve daha fazla malignite gücüyle kendini gösteren genomik değişkenlik durumudur. Bu değişkenlik, tümör büyüklüğünün artması, invazivlik, metastaz, anaplazi, gelişme hızının artması, ilaç direnci ve bağışık denetimden kaçmayla karakterize daha agresif bir fenotip oluşmasına sebep olur. Hastalık, normal dokularla karşılaştırıldığında hücre siklusunun beklenilenden aktif ve hücre fonksiyonlarının daha fazla oluşu ile belirlenir. Bu durumda mitozda ve S fazında mikroskopik olarak tanınan daha fazla sayıda hücre fraksiyonları görülür.

Hücre Siklusu:

Hücre siklusunun büyüme faktörleri, sitokenler gibi mitojenik iletilerle başlatılan en belirgin morfolojik özelliği mitozdur. Hücre siklusu olağanüstü mekanizmalarla en küçük ayrıntısına kadar özenle kontrol edilir. Mitoz (M) fazında, kromozomlar hücrenin ortasında X şeklinde yoğun yapılar olarak görülür. Kromozomların kondansasyonu (yoğunlaşma), bir hizaya gelmesi ve ayrılması hücrenin ikiye bölünmesini izleyen M fazında gerçekleşir. DNA eşleşmesi (replikasyonu) S (sentez) fazında yer alır. (bkz: yukarıdaki şekil). G₁ ( Gap₁; DNA sentezine hazırlık için ara) fazı, Mitoz ve S fazı arasında, G₂ (Gap₂; Mitoza hazırlık için ara) fazı ise, S fazı ve Mitoz arasında yer alır. G₁ fazında gelişen hücre S fazına girmeye hazırlanır. Hücrenin bölünüp bölünmeyeceği kararına bu dönemde varılır. Eğer hücre bölünecekse S fazına ulaşır ve DNA eşleşmesi olur. S fazının tamamlanmasından sonra hücre ikinci bir ara faza (G₂ fazı) girerek mitoza hazırlanır. RNA ve protein sentezlerinin devam ettiği G₁ ve G₂ fazlarında hücre büyümesinin yanısıra, siklusun düzenleyici fonksiyonlu siklinler ve katalitik fonksiyonlu siklin bağımlı kinazlarla (CDKlar) kontrol mekanizmaları yer alır. Ayrıca, DNA hasarının önlenmesi ve/veya onarımı bu fazlarda olur. Mitojenik sinyal alınmazsa siklüs bu kontrol bölgelerinde duraklar; hücre, bölünmenin durduğu, tüm biyokimyasal olayların ise aktif bir şekilde devam ettiği G₀ fazına girer. Birçok somatik hücre, tekrar mitojenik sinyal gelmedikçe çoğu zaman G₀ fazında kalır.